近期，在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的年度科學(xué)會(huì)議上，制藥公司Vertex再次公布了其在研干細(xì)胞產(chǎn)品VX-880治療1型糖尿病的1/2期多中心、單臂、開放臨床試驗(yàn)中首批兩名患者的詳細(xì)隨訪數(shù)據(jù)[1]，引起不小轟動(dòng)。
第一例患者是一名患有1型糖尿病40多年的64歲男性，治療后9個(gè)多月，他的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于正常范圍，已經(jīng)無需使用任何外源性胰島素。
第二例是一名患有1型糖尿病10.7年的35歲女性，治療后5個(gè)月，胰島素使用量減少了30%，血糖處于正常范圍內(nèi)的時(shí)間顯著增加。值得一提的是，兩名患者都只接受了VX-880目標(biāo)劑量的一半。
VX-880是什么？
VX-880是近年來備受關(guān)注的一款干細(xì)胞治療在研產(chǎn)品，是一種用于治療1型糖尿病的同種異體干細(xì)胞，可分化成胰島細(xì)胞，通過肝門靜脈輸注后可定居于肝臟，并分泌胰島素，從而補(bǔ)充1型糖尿病患者胰島素絕對(duì)缺乏的情況。
VX-880如何讓患者告別胰島素依賴？
兩名1型糖尿病患者是該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步嘗試，治療前都經(jīng)歷了多次嚴(yán)重的低血糖發(fā)作，甚至在騎摩托車時(shí)因低血糖發(fā)作而發(fā)生車禍。兩名患者的生活嚴(yán)重被1型糖尿病困擾，多種治療手段均收效甚微，為了徹底擺脫疾病負(fù)擔(dān)，他們接受了上述臨床試驗(yàn)，雖然只接受了原計(jì)劃VX-880目標(biāo)劑量的一半，但其所取得的療效卻是令人振奮的。
VX-880治療后可以觀察到外源性胰島素依賴顯著減少。
患者1是一名64歲男性，其1型糖尿病病史已經(jīng)40余年，在接受VX-880的干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞療法后，其胰島素使用量呈斷崖式下降，從治療前的每天34個(gè)單位的胰島素注射減少到第90天的2.6個(gè)單位。到第210天，他能夠停用胰島素，到第270天，他達(dá)到了胰島素獨(dú)立的正式標(biāo)準(zhǔn)。（下圖為患者1 90天時(shí)相關(guān)指標(biāo)變化）。
圖片來自文獻(xiàn)[2]
對(duì)于患者2，其患1型糖尿病10余年，VX-880治療后胰島素劑量也顯著減少，從治療前的每天25.9單位減少到第57天時(shí)的18.7單位，此后保持穩(wěn)定，到第150天保持在18.2單位。
VX-880治療后觀察到內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生明顯增加。
C肽是除胰島素外，另一項(xiàng)反映人體胰島功能的重要指標(biāo)，外源性使用胰島素的患者,通常需要測(cè)C肽水平,因?yàn)槠洳皇芡庠葱砸葝u素的影響，其值越高，表明內(nèi)源性胰島素分泌越多。
患者1和2在治療前都檢測(cè)不到C肽水平，表明其內(nèi)源性胰島素分泌功能極差。
治療后90天，患者1空腹C肽為280 pmol/L，說明其已經(jīng)恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌，混合餐耐受試驗(yàn)（MMTT）刺激后其C肽峰值增加至560 pmol/L，表明治療后其恢復(fù)了葡萄糖反應(yīng)性胰島素的產(chǎn)生。類似地，患者2的C肽水平隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)也在逐步恢復(fù)，在90天時(shí)增加到可檢測(cè)的范圍[1]。
FDA為干細(xì)胞治療產(chǎn)品VX-880再開綠燈
VX-880療法是當(dāng)下最受關(guān)注的糖尿病干細(xì)胞療法之一。 在2021年，該療法相繼通過了美國(guó)FDA的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)以及快速通道資格（FTD）。
不過這款療法的臨床發(fā)展道路也遭遇著不少的坎坷。盡管上述首批兩名患者隨訪過程中的數(shù)據(jù)亮眼，出于對(duì)劑量增加后的安全性擔(dān)憂，美國(guó)FDA在今年5月要求暫停該臨床試驗(yàn)。
不過，近期又有了新進(jìn)展，近日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。暫停的臨床試驗(yàn)在兩個(gè)月內(nèi)能再次被批準(zhǔn)進(jìn)行的情況是不多見的，這也再一次證明了VX-880療法過硬的安全性與療效。
糖尿病的概況與干細(xì)胞治療
根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)的數(shù)據(jù)[5]，20-79歲之間的糖尿病患者已達(dá)到驚人的4.63億人，占全球成年人口的9.3%，其中一半人沒有意識(shí)到他們患有這種疾病，因此患嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著人口老齡化和肥胖率的增加，預(yù)計(jì)到2030年，患有糖尿病的成年人人數(shù)將增加到5.78億人，如果不采取緊急行動(dòng)，到2045年將躍升至驚人的7億人。
雖然口服降糖藥和胰島素注射可以控制血糖，并可以預(yù)防并發(fā)癥，但這只能達(dá)到對(duì)癥治療的目的，無法功能性治愈糖尿病。此外，這些藥物存在大小不等的副作用。因此，迫切需要安全有效的替代療法來對(duì)抗糖尿病。
目前，基于干細(xì)胞的治療作為治療糖尿病和減輕其并發(fā)癥的一種可能的替代方法有著巨大的前景。
其中間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是目前正在研究的治療糖尿病的最有吸引力的成體干細(xì)胞類型。其具有自我更新能力、多潛能、抗原性低、歸巢能力強(qiáng)、毒性低、易于體外培養(yǎng)和擴(kuò)增等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。此外，它們含量豐富，可以很容易地從不同的組織中分離出來，包括骨髓、脂肪組織、臍帶以及胎盤等。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的全球概況
2021年，《細(xì)胞生物學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Cell Biology and Translational Medicine）發(fā)表綜述闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用，并表示，間充質(zhì)干細(xì)胞因其獨(dú)特的再生和免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。
研究發(fā)現(xiàn)[5]，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為胰島樣細(xì)胞或功能性胰島素產(chǎn)生細(xì)胞(IPC)，能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性胰島β細(xì)胞再生，并通過免疫調(diào)節(jié)特性保護(hù)這些細(xì)胞。此外，MSCs可能通過細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸或干細(xì)胞分泌體提供有利的胰腺微環(huán)境來激活內(nèi)源性前體干細(xì)胞。
在過去的10年中，有幾十項(xiàng)MSCs治療糖尿病臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)，占所有試驗(yàn)的6%(如下圖所示)。其中大多數(shù)(51項(xiàng))處于早期階段(I期、I/II期或II期)。只有很少的第三階段試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在進(jìn)行。
這些研究中使用的MSCs大多來自臍帶(33%)，其次是骨髓(28%)和脂肪組織(25%)(如下圖所示)。不過，超過90%的這些試驗(yàn)都是小規(guī)模的，每次試驗(yàn)的參與者不到100人。因此未來仍需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性與療效。
圖片來自文獻(xiàn)[5]
參考文獻(xiàn)：
[1]https://www.medscape.com/viewarticle/975142#vp_1
[2]https://www.businesswire.com/news/home/20211018005226/en
[3]https://endpts.com/fda-lifts-hold-on-vertexs-diabetes-stem-cell-therapy-after-just-two-months-under-the-microscope/
[4]https://www.medscape.com/viewarticle/961696#vp_2
[5] Rifai L, Saleh FA. Conventional and Alternative Mesenchymal Stem Cell Therapies for the Treatment of Diabetes. Adv Exp Med Biol. 2021;1312:97-106.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385177/
