新冠后遺癥成了全球公共衛(wèi)生問題
新冠病毒感染導(dǎo)致肺纖維化高發(fā)
肺部作為新冠病毒主要攻擊的器官之一，往往是后遺癥的“重災(zāi)區(qū)”， 嚴(yán)重炎癥風(fēng)景導(dǎo)致肺部出現(xiàn)炎性組織損傷，會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞，“瘢痕組織”生長，導(dǎo)致肺組織變硬，彈性差、氣體通過困難包，導(dǎo)致了患者長期的呼吸困難。
《Nature Medicine 》2021年發(fā)表了：Post-acute COVID-19 syndrome，研究指出呼吸困難在 60～100 天的隨訪期內(nèi)的發(fā)生率為 42%～66%，有 6.6% 的患者因持續(xù)低氧血癥需要補(bǔ)充氧氣?；颊叱鲈汉?3 個(gè)月評估發(fā)現(xiàn)約 25% 的輕度至中度病例存在纖維化，在重癥病例居多的隊(duì)列中，約 65％ 的康復(fù)者存在肺纖維化。
2021年8月28日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》刊發(fā)中日友好醫(yī)院曹彬教授的研究論文：1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study，顯示住院患者出院 1 年之后呼吸困難發(fā)生率仍高達(dá) 30%，55.1% 的患者存在至少一個(gè)異常 CT 表型。
根據(jù)2022年3月發(fā)表在《柳葉刀》上的論文，美國研究人員使用美國退伍軍人事務(wù)部的國家數(shù)據(jù)庫建立了一個(gè)由 181280 名參與者組成的隊(duì)列，這些參與的退伍軍人均沒有糖尿病史，在 2020 年 3 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日期間的 COVID-19 檢測呈陽性，并在COVID-19感染后的30 天幸存下來。
經(jīng)過352天的隨訪發(fā)現(xiàn)，在COVID-19疾病的后期，COVID-19與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。非住院新冠患者在感染后12個(gè)月時(shí)，每1000個(gè)人中就有8.28例糖尿病，即使是在接觸COVID-19之前糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較低的人也表現(xiàn)出更高的風(fēng)險(xiǎn)。
新冠后遺癥的發(fā)病機(jī)制
● 新冠病毒感染直接導(dǎo)致的組織細(xì)胞損傷
研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在肺部內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，會(huì)對肺和呼吸道造成嚴(yán)重?fù)p害；在心血管系統(tǒng)內(nèi)，新冠病毒直接感染心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷；在其他的組織和器官中，新冠病毒的感染，也會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞的死亡，進(jìn)而影響器官的功能，誘發(fā)新冠后遺癥。
● 潛在的病毒庫或非傳染性新冠病毒片段引發(fā)慢性炎癥
很多研究在感染者的多種器官中檢測到了新冠病毒的存在，因此這些器官有可能成為新冠病毒的潛在「病毒庫」，新冠病毒部分核酸序列可以整合到人的基因組中，而且整合到人體基因組中的新冠病毒片段能夠正常轉(zhuǎn)錄，由于病毒庫或病毒片段的持續(xù)存在，引發(fā)的慢性炎癥造成了新冠后遺癥的發(fā)生。
● 新冠病毒導(dǎo)致免疫系統(tǒng)耗竭
當(dāng)免疫細(xì)胞被病毒抗原持續(xù)長時(shí)間刺激，就會(huì)出現(xiàn)功能障礙甚至耗竭。有研究發(fā)現(xiàn)，在重癥新冠患者體內(nèi)，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）和自然殺傷細(xì)胞（NK）等抗病毒淋巴細(xì)胞的絕對數(shù)量明顯減少，功能耗竭。還有研究發(fā)現(xiàn)，在新冠感染期間，淋巴和骨髓細(xì)胞上很多免疫抑制受體表達(dá)水平上調(diào)。這種免疫抑制和免疫細(xì)胞的耗竭，可能會(huì)促進(jìn)新冠感染，進(jìn)而導(dǎo)致新冠后遺癥。
● 新冠病毒誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)
新冠病毒感染后免疫細(xì)胞都“殺瘋了”---導(dǎo)致細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的過度激活，免疫耐受的打破導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，在新冠病毒感染者中發(fā)現(xiàn)了多種自身免疫性疾病中的自身抗體，這些自身抗體對患者的病情有不同程度的影響。Pascolini等人檢測了33例新冠肺炎患者中抗核抗體(ANA)、抗胞漿中性粒細(xì)胞抗體(ANCA)和抗抗磷脂抗體(APL)。結(jié)果顯示，45%的患者至少一種自身抗體陽性，自身抗體陽性的患者往往預(yù)后較差，入院時(shí)呼吸頻率明顯較高。
新冠病毒感染還可通過分子模擬引發(fā)交叉反應(yīng)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道SARS-CoV-2 S蛋白（spike glycoprotein）與人類至少26種以上蛋白質(zhì)存在多肽同源性，新冠病毒感染后，人體針對新冠病毒的免疫反應(yīng)可能會(huì)和自身蛋白質(zhì)（與病毒共享肽序列）發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性病理損傷發(fā)生。
干細(xì)胞技術(shù)助力新冠后遺癥的康復(fù)
2022年2月，中國科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病診療與研究中心主任、感染病醫(yī)學(xué)部主任王福生及其團(tuán)隊(duì)在《EBioMedicine》發(fā)表了：Human mesenchymal stem cells treatment for severe COVID-19: 1-year follow-up results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial，公布了使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)回輸治療COVID-19重癥患者隨訪1年的結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥對新冠肺炎患者肺部病變和癥狀的恢復(fù)具有長期益處，且患者癥狀更輕和生活質(zhì)量更好，睡眠困難、日常活動(dòng)和數(shù)字評定量表評分均得到顯著改善。
2022年多國學(xué)者聯(lián)合在《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表綜述：Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases ，探討了間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在機(jī)制，以及介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞在多種免疫性疾病中的有效性和可行性，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝病以及干燥綜合癥等。目前國內(nèi)外多個(gè)治療GVHD、SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入了臨床應(yīng)用和研究。
2022年5月3日，由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛(wèi)東教授在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes:a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial,公布了一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲對照間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病II期臨床研究結(jié)果。
治療所用的細(xì)胞是來自臍帶中提取的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），傳代四次，符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配接受三次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(100mL)或相同體積外觀的安慰劑，回輸細(xì)胞臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)為1×10^6/kg，每次間隔4周。
結(jié)果顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。
展望
目前，臨床上在繼續(xù)探索新冠后遺癥的機(jī)制，深入了解新冠后遺癥的成因，開展多種治療新冠后遺癥的療法探索，干細(xì)胞療法從治療新冠轉(zhuǎn)向干預(yù)長期新冠癥狀的研究，在全球科學(xué)家的共同努力下，相信干細(xì)胞療法將為飽受新冠后遺癥折磨的患者帶來康復(fù)的希望。
參考文獻(xiàn)
