中安康華重點(diǎn)聯(lián)合細(xì)胞科研實(shí)驗(yàn)室：一份高質(zhì)量細(xì)胞是如何產(chǎn)生的？

發(fā)布日期：2023-02-18 18:25:15

提及干細(xì)胞療法，回輸量一直是繞不開的話題。

許多人似乎將回輸數(shù)量當(dāng)成一份干細(xì)胞的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為數(shù)量越多的越好。

美國(guó)學(xué)者對(duì)登記在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)登記系統(tǒng)上的900余項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，并將結(jié)論發(fā)表在2019年的《SCTM》雜志上。研究表明，干細(xì)胞治療存在有效劑量范圍。所以雖然干細(xì)胞的確存在最佳回輸劑量，但最終數(shù)值還是要臨床醫(yī)生綜合每個(gè)患者的疾病程度及自身狀況、注射方式才能給出最準(zhǔn)確的方案。

因此數(shù)量≠質(zhì)量，優(yōu)質(zhì)干細(xì)胞的背后：細(xì)胞活性、細(xì)胞來源、細(xì)胞存活率缺一不可。

一份高質(zhì)量細(xì)胞具有哪些特質(zhì)？

隨著干細(xì)胞進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳、國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳在2015年發(fā)布了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，其中就提到不少影響細(xì)胞質(zhì)量的因素可供我們參考，包括細(xì)胞來源，細(xì)胞活率，細(xì)胞生長(zhǎng)活性。

·細(xì)胞來源

想要獲得高質(zhì)量的干細(xì)胞，細(xì)胞來源的重要性不言而喻。無論你是選擇了異體回輸還是“自給自足”，細(xì)胞供者本身的年齡及身體狀況都會(huì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)量產(chǎn)生影響。

隨著人類的衰老，細(xì)胞的活力也是會(huì)逐漸減弱的。2019年，英國(guó)利茲大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)就通過體外培養(yǎng)的方式證實(shí)：年輕人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖能力明顯要強(qiáng)于老年人。

△Young（19-37）與old（61-76）歲年齡組細(xì)胞生長(zhǎng)活力對(duì)比
年輕組的生長(zhǎng)面積及總量明顯高于老年組

所以從年齡這個(gè)因素考慮，圍產(chǎn)組織來源的臍帶、胎盤、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞（有零歲細(xì)胞之稱）應(yīng)該是最優(yōu)解，年輕人的骨髓、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞次之，老年人則不建議直接使用自體干細(xì)胞治療。

△ 年輕人與老年人體內(nèi)細(xì)胞對(duì)比

接下來，是供者本身的身體狀況?！陡杉?xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》要求：異體供體必須經(jīng)過檢驗(yàn)篩查證明無人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，無梅毒螺旋體感染，但這些只能算是基礎(chǔ)。

除了病毒感染，許多疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能及效果，如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等等。以常見的糖尿病為例，2017年《SCTM》上有研究證實(shí)：長(zhǎng)期患有2型糖尿病會(huì)降低干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。尤其是當(dāng)你患有糖尿病超過10年且較為肥胖時(shí)，采用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療就不會(huì)是一個(gè)明智的選擇。

·細(xì)胞存活率

我們都知道，當(dāng)干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，只有活著的干細(xì)胞能真正起到修復(fù)或治療的作用，失活細(xì)胞不僅有礙有效性，有時(shí)還會(huì)“幫倒忙”，即引發(fā)機(jī)體毒性反應(yīng)。

所以細(xì)胞存活率不但關(guān)乎細(xì)胞質(zhì)量，更涉及人體自身的安全。也正因如此，大多監(jiān)管要求新鮮細(xì)胞產(chǎn)品活率要≥90%。

·細(xì)胞生長(zhǎng)活性

生長(zhǎng)活性其實(shí)有著許多評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，如細(xì)胞倍增時(shí)間、細(xì)胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等等，而這些指標(biāo)都被“細(xì)胞代次”所影響著。

細(xì)胞代次指的是干細(xì)胞在體外培養(yǎng)中的傳代次數(shù)，一般剛從臍帶、胎盤、羊膜等提取的干細(xì)胞是原始P0代，傳一代是P1代干細(xì)胞，并以此類推。在此過程中，還有一個(gè)關(guān)鍵特性：即干細(xì)胞的生物學(xué)效力和增殖特性，會(huì)隨著傳代次數(shù)的增加逐漸下降。

首先，細(xì)胞代次并不宜低于3代。從各代干細(xì)胞生長(zhǎng)曲線檢測(cè)結(jié)果來看，P4-P7代的數(shù)據(jù)其實(shí)也都在高活性范圍之內(nèi)，并未與前3代細(xì)胞形成斷層差距，所以要同時(shí)兼具數(shù)量、安全及干細(xì)胞活性，P3-P7代次的干細(xì)胞是最佳的選擇。

△ 圖a代表P3代，圖b代表P8代

中安康華細(xì)胞科研實(shí)驗(yàn)室：

一份高質(zhì)量的細(xì)胞是如何生產(chǎn)的？

中安康華重點(diǎn)聯(lián)合細(xì)胞科研實(shí)驗(yàn)室采用最高要求的生產(chǎn)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞產(chǎn)品為確保每一代細(xì)胞質(zhì)量均一穩(wěn)定，質(zhì)量控制需要貫穿于細(xì)胞生產(chǎn)工藝的每個(gè)環(huán)節(jié)，從整個(gè)生產(chǎn)流程的五大生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)（QC）和質(zhì)量控制（QA），確保每一份細(xì)胞產(chǎn)品“全生命周期”的質(zhì)量。從組織采集，細(xì)胞分離、擴(kuò)增、收獲，以及產(chǎn)品放行，每個(gè)環(huán)節(jié)每個(gè)步驟，都需要相應(yīng)的質(zhì)量控制方法和標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格按照GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，空氣潔凈度達(dá)到整體萬級(jí)，局部百級(jí)的要求，配置有國(guó)際頂尖的實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備，獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)、獨(dú)立的清洗消毒滅菌系統(tǒng)和中央監(jiān)控系統(tǒng)。

細(xì)胞質(zhì)量管理體系參照美國(guó)FDA指南，中國(guó)GMP標(biāo)準(zhǔn)、樣本從采集到細(xì)胞制備和服務(wù)等全流程設(shè)計(jì)的全部因素（包括但不限于人，機(jī)，料，法，環(huán)）實(shí)施嚴(yán)格的管理和監(jiān)控，專業(yè)個(gè)性化的服務(wù)體系，標(biāo)準(zhǔn)化、流程化的管理方針，為客戶提供高質(zhì)量的細(xì)胞產(chǎn)品和服務(wù)。

·組織采集：

干細(xì)胞制備包括干細(xì)胞采集、分離、擴(kuò)增培養(yǎng)等階段，樣本采集是首要關(guān)注點(diǎn)。

中安康華重點(diǎn)聯(lián)合細(xì)胞科研實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞供體采用嚴(yán)格的篩查標(biāo)準(zhǔn)：從年齡因素考慮，圍產(chǎn)組織來源的臍帶、胎盤、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)是最優(yōu)供體，年輕人的骨髓、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞次之；其次重點(diǎn)關(guān)注供者背景清晰，無人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等）的感染，無梅毒螺旋體感染，同時(shí)無疾病如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。從源頭開始，保障每一份源細(xì)胞的安全與優(yōu)質(zhì)。

·細(xì)胞的分離、擴(kuò)增：

細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證，每一批次的細(xì)胞產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的驗(yàn)證要求。細(xì)胞產(chǎn)品分離和擴(kuò)增過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中安康華重點(diǎn)聯(lián)合科研實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞培養(yǎng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求基礎(chǔ)上嚴(yán)格執(zhí)行，其中需重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞培養(yǎng)基應(yīng)使用無血清培養(yǎng)基，不得使用動(dòng)物源血清和同種異體人血清或血漿。這一要求就避免臨床使用中可能出現(xiàn)的免疫排斥和病原體污染。同時(shí)生產(chǎn)過程中，全程按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制要求進(jìn)行無菌檢測(cè)，切實(shí)做好留樣工作，并且在產(chǎn)品可追溯系統(tǒng)里進(jìn)行全程記錄。

·細(xì)胞收獲：

中安康華重點(diǎn)聯(lián)合科研實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格執(zhí)行臨床級(jí)細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格的第三方質(zhì)量檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，包括細(xì)胞活力、生物學(xué)功能、致瘤性、微生物、支原體、內(nèi)毒素等檢測(cè)。其中細(xì)胞活力、生物學(xué)功能對(duì)于細(xì)胞治療的效果至關(guān)重要，而致瘤性、微生物、支原體和內(nèi)毒素檢測(cè)則和干細(xì)胞的安全性密切相關(guān)。此外，質(zhì)量合格的細(xì)胞產(chǎn)品，在移植前還需進(jìn)行放行檢測(cè)，進(jìn)一步對(duì)微生物、支原體和內(nèi)毒素進(jìn)行符合檢驗(yàn)，以免在移植過程中或移植后出現(xiàn)急性或亞急性嚴(yán)重不良反應(yīng)，如發(fā)熱、過敏、細(xì)菌性血癥等。

·存儲(chǔ)和運(yùn)輸：

細(xì)胞的存儲(chǔ)和運(yùn)輸條件主要影響干細(xì)胞的活力。中安康華重點(diǎn)聯(lián)合科研實(shí)驗(yàn)室優(yōu)先使用新鮮干細(xì)胞在4~10℃全程冷鏈運(yùn)輸，且運(yùn)輸溫度應(yīng)實(shí)時(shí)記錄可查，并在出庫(kù)后12小時(shí)內(nèi)完成移植。如果使用的是凍存細(xì)胞，則使用最小劑量的可臨床輸注的凍存液，在氣相液氮容器或干冰條件下運(yùn)輸，并在移植前于37℃解凍細(xì)胞，并用含5%人血清白蛋白的生理鹽水稀釋到合適濃度進(jìn)行移植。

·流程對(duì)接和記錄：

中安康華重點(diǎn)聯(lián)合科研實(shí)驗(yàn)室在細(xì)胞產(chǎn)品的采集、制備、質(zhì)檢、存儲(chǔ)、運(yùn)輸和臨床輸注過程中，須對(duì)細(xì)胞的來源、加工過程及使用過程進(jìn)行全方位對(duì)接和記錄，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞制劑在各個(gè)環(huán)節(jié)中的唯一標(biāo)識(shí)，做到有據(jù)可依、可追溯。

不同于傳統(tǒng)的藥物，細(xì)胞制劑的細(xì)胞制備技術(shù)和治療方案具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性，因此為了確保細(xì)胞制劑臨床應(yīng)用的安全性和有效性，對(duì)于整個(gè)過程的每一階段，都須嚴(yán)格遵守細(xì)胞臨床應(yīng)用的相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)，以避免不良事件的發(fā)生，保持整個(gè)行業(yè)的健康發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

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2.https://www.marketscreener.com/quote/stock/MEDIPAL-HOLDINGS-CORPORAT-6492319/news/Medipal-Launch-of-TEMCELLR-HS-Inj-World-s-First-Mesenchymal-Stem-Cell-Product-for-GVHD-Treatment-21856924/

3.http://www.medi-post.com/cartistem/

4.http://pharmicell.com/eng/biz/medicine_cellgram.html

5.《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳、國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳

6.The Analysis of In Vivo Aging in Human Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells Using Colony-Forming Unit-Fibroblast Assay and the CD45 low CD271 + Phenotype.https://doi.org/10.1155/2019/5197983

7.Type 2 diabetes mellitus duration and obesity alter the efficacy of autologously transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0506

8. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement.

https://doi.org/10.1080/14653240600855905

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