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同樣是回輸干細胞,為何臨床療效卻不一樣?

發(fā)布日期:2023-07-05 10:20:39


總有人問,干細胞這么神奇,但在一些臨床研究或臨床試驗的結(jié)果顯示,療效各有差異,尤其是一些疑難雜癥。究竟是什么讓具有治療疾病功能的間充質(zhì)干細胞干預(yù)疾病效果出現(xiàn)差異化 ?


影響干細胞效果的關(guān)鍵因素

影響間充質(zhì)干細胞(MSC)的療效,有很多因素,關(guān)鍵影響因素基本上是這4項:細胞質(zhì)量、移植方式、最佳劑量、移植時機 。 

一.細胞質(zhì)量



不同廠家生產(chǎn)出來的同一種藥物,質(zhì)量之間存在一些差異,尤其是進口藥和國產(chǎn)藥相比較,同樣的情況也存在不同的干細胞公司。

大概定義一下 “細胞質(zhì)量”指單位細胞或單個細胞所對應(yīng)的生物學(xué)效力;效力越高,細胞質(zhì)量越好。

有一些參數(shù)可以反映間充質(zhì)干細胞的質(zhì)量,比如細胞活率、供體特性、克隆形成能力、細胞大小、免疫抑制能力、和細胞因子分泌量。




①細胞活率

MSC進入人體之前,MSC針劑里還有多少MSC是活的?

不同的臨床研究所用的細胞活率有所不同,細胞活率有>80%,有>85%,有88.2± 6.1%,有90%-97%,有>92%,有>95%,還有存在>70%的情況。

活率90%以上的細胞制劑和活率只有70%的細胞制劑,相同的疾病情況下,治療效果難免會有較大的差異。MSC需要活著,而且還要扛過肺部的清除,才能很好地發(fā)揮治療作用。


②供體特性


供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”。


a. 供體年齡

供體年齡是一個很重要因素,因為來自年輕供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力,而年齡較大的成年來源的MSC具有較低的增殖能力。

年齡越大,在骨髓中的干細胞就越少:剛出生時,骨髓1萬個單個核細胞中就有1個是MSC;30歲時,MSC的數(shù)量減少到骨髓25萬個單個核細胞中才有1個MSC;到80歲時,MSC的數(shù)量就更少了,骨髓200萬個單個核細胞才有1個MSC。


b.供體的身體狀況


有不少研究證明疾病也會影響自體間充質(zhì)干細胞的功能,尤其是一些自身免疫性疾病患者,其自身骨髓的MSC出現(xiàn)功能異常,包括增殖速度減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生長因子的數(shù)量減少等等病理變化,使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。


二.移植方式




①靜脈移植(全身性輸入)


靜脈移植是最常用和最簡單的途徑,并且允許輸入大量的MSC。

注意患者使用MSC時,最好是提高肺部的血氧分壓,至少是正常氧氣含量的環(huán)境里。


②局部注射


局部介入注射,包括聯(lián)合生物材料的應(yīng)用(例如用于矯形障礙的骨支架)、用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊髓鞘內(nèi)注射、用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣管內(nèi)注射,都有利于MSC避開肺部的清除。




②結(jié)合生物支架


干細胞結(jié)合生物支架治療難治性疾病,尤其是神經(jīng)損傷性疾病,是一個新的治療手段。

南京鼓樓醫(yī)院開展臨床研究,MSC結(jié)合膠原支架進行子宮內(nèi)移植,治療子宮腔黏連,30個月后,26名患者中的10名成功受孕,8名孕婦順利產(chǎn)下寶寶,1名孕婦懷孕3個月,1名孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)。


三.最佳劑量


干細胞的輸注數(shù)量以及人體最大耐受劑量移植是臨床干細胞治療考慮的問題。對于不同疾病和嚴重程度的細胞注射途徑是有區(qū)別的,這也導(dǎo)致臨床治療中的給藥量(這里特指間充質(zhì)干細胞數(shù)量)必定是存在差異的。



局部介入的移植方式,最低的劑量出現(xiàn)在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中,韓國和法國各一項臨床研究用量為4500多個MSC。介入治療最高的劑量出現(xiàn)在中國的一項臨床研究,為MSC治療糖尿病肢體大皰病,細胞用量為8.6億;第二高劑量為2億個MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超過1億的臨床研究還有:1.2億MSC治療克隆氏病腸瘺、1億MSC關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的、1億MSC治療缺血性心肌病。


靜脈移植的細胞劑量相對比較穩(wěn)定,常常采用每公斤體重數(shù)百萬級的MSC,即(1-10)x106/kg。靜脈移植最高的劑量為與造血干細胞造血干細胞共移植的10x106/kg,按照60公斤的體重,那也是需要6億個MSC了;還有治療GVHD的8x106/kg[15,16]。靜脈移植最低的劑量出現(xiàn)在MSC和造血干細胞共移植的臨床實驗中,為0.3x105/kg。


四.移植時機


MSC輸入的時間也很重要:MSC應(yīng)該是預(yù)防疾病還是在疾病時臨床治療?


MSC促進糖尿病足的愈合,而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生,這提示MSC能抑制疤痕組織增生,不僅適用于皮膚創(chuàng)傷的治療(包括整形外科),還適用于開創(chuàng)性手術(shù)預(yù)防術(shù)后疤痕增生,比如最常見的腹腔術(shù)后腸粘連。需要注意的是,MSC的應(yīng)用時機,因為MSC并不能消除疤痕組織,只是預(yù)防疤痕組織的出現(xiàn)。


細胞類藥物和傳統(tǒng)化學(xué)藥物非常不同的一點,那就是細胞是活的,而化學(xué)藥物是死的。MSC作為活的細胞,進入到機體,必定會與機體內(nèi)的微環(huán)境相互作用。


間充質(zhì)干細胞移植并非一勞永逸


由于MSC具有一定的免疫原性,所以不管是靜脈回輸還是局部注射的MSC,都避免不了遲早被機體免疫細胞清除的命運,所以需要多次定期回輸才能獲得較好的效果。



2020年美國Wisconsin–Madison大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個團隊開展腸炎小鼠模型的治療研究發(fā)現(xiàn),不僅熱滅活的MSC失去了所有的治療作用,而且剛解凍的MSC治療效果也有較大程度的下降。




MSC具有在體內(nèi)啟動細胞免疫和體液免疫反應(yīng)的能力,但由于固有的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性,與其他同種異體細胞相比,免疫原性的影響可能會大大減弱,從而整體上顯示出了良好的治療效果。這一點,在大量的臨床應(yīng)用研究的文獻中得到了很好的證明,展示出MSC良好的治療效果。


MSC在不斷發(fā)揮治療作用的同時,自己也被機體免疫細胞所識別和清除。

所以,回輸一次MSC并非一勞永逸,預(yù)防或者改善疾病都需根據(jù)不同的適應(yīng)癥,適量、多次回輸,或能達到理想的身體狀態(tài)!

參考資料


1.Dissaranan C , Cruz M A , Couri B M ,et al.Stem cell therapy for incontinence: where are we now? What is the realistic potential?[J].Current Urology Reports, 2011, 12(5):336-344.DOI:10.1007/s11934-011-0210-4.

2. Shang Z , Li D , Chen J ,et al.What Is the Optimal Timing of Transplantation of Neural Stem Cells in Spinal Cord Injury? A Systematic Review and Network Meta-Analysis Based on Animal Studies[J].Frontiers in immunology, 2022, 13:855309.DOI:10.3389/fimmu.2022.855309.
3.Lange A & .Journal of Oncology Pharmacy Practice[J].  2009.


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